Uma dessas amizades lhe levaria a viver mais uma prensa. Pela proximidade com Santo Inácio de Loyola, pensou em se tornar jesuíta, mas o projeto foi inviabilizado pelo comprometimento da saúde de João de Ávila. O Mestre de Ávila, como ficou conhecido, passou os últimos 16 anos da sua vida gravemente doente. Quase cego, morreu com 79 anos, em 10 de Maio de 1569, com um crucifixo na mão, na cidadezinha de Montilla.